SEMINARIO 10 ISABEL BROCAL XENOTRANSPLANTES ¿PORQUÉ UN HOMBRE RECHAZA

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Seminario 10

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Isabel Brocal


Xenotransplantes ¿Porqué un hombre rechaza el corazón de un cerdo?


Nomenclatura de transplantes o implantes según procedencia(donante) del organo o tejido:

Autotransplante del mismo receptor.

Alotransplante de otro individuo de la misma especie.

Isotranplante de un gemelo idéntico

Xenotransplante de un individuo de otra especie.




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Clasificación de los Xenotranplantes:

X. Concordantes Entre 2 especies filogenéticamente cercanas

Ej. Xenotransplante de babuíno (Papio anubis) en humanos

(no suelen desarrollar rechazo hiperagudo)


X. Discordantes Entre 2 especies filogenéticamente distantes

Ej. Xenotransplante de cerdo en humanos

(desarrollan rechazo hiperagudo)


Tres tipos generales de rechazo:

Rechazo hiperagudo(RHA) aparece en minutos o escasas horas después de reperfundido el implante. Está mediado por Ac preformados, es decir, ya presentes en la circulación del receptor, frente a moléculas del injerto. Se produce la activación del complemento.


Rechazo agudo aparece días o semanas después. El sistema inmune del receptor genera linfocitos Th, Tc y Ac que reconocen moléculas del injerto, sobre todo las MHC no compartidas. Se trata con inmunosupresores.


Rechazo Crónico Aparece meses después. Etiología poco conocida. No responde a la inmunosupresión.



¿Por qué un hombre rechaza el corazón de cerdo?


  1. ¿Por qué se considera que el cerdo es mejor animal donante para el hombre que los primates?


Inconvenientes del uso de primates no humanos como donantes:

Razones éticas

Menor disponibilidad

Transmisión de agentes infecciosos, especialmente retrovirus


Ventajas del uso del cerdo como donantes:

Mayor disponibilidad

Fácil reproducción

Similitud anatómica y fisiológica

Menor riesgo de transmisión de agentes infecciosos




  1. ¿Qué moléculas reconoce el S.I. humano como extrañas en los tejidos del cerdo?






Se hicieron transplantes de corazón de monos del nuevo mundo (Saimiri scureus) con GAL(1-3)Gal en receptores del viejo mundo(babuínos) con Ac GAL(1-3)Gal.

Resultado: Se desarrolló rechazo hiperagudo a pesar de ser un xenotransplante concordante.



  1. ¿Cuál es el mecanismo del rechazo?

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Inmediatamente después de reperfundido el órgano con sangre, se inicia el acoplamiento de los XAN del receptor con los antígenos del implante, activando la cascada del complemento. Por efecto del complemento, el endotelio es activado, cambiando su forma y funciones normales, lo que lleva a la cascada de la coagulación y a la activación de lo que se puede denominar la cascada de la adhesión.

Todo ello conduce a la rápida pérdida del injerto, debido a trombosis, hemorragia e infiltración masiva de neutrófilos.



Regulación del Complemento:


DAF

Presente en el endotelio vascular, en eritrocitos y plaquetas. Esta molécula está formada por una serie de módulos peptídicos llamados repeticiones cortas de consenso, y se encuentra fija a la membrana celular gracias a un componente transmembranoso de naturaleza glicolipídica.

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AF es capaz de inhibir la formación de las convertasas de C3 y C5, rompiendo de esta manera la activación de la cascada del complemento a nivel de ambas vías.




Patogénesis del xenorechazo

Existen diversos factores que intervienen, y que pueden ser en muchos casos utilizados para el diagnóstico.


  1. Activación del endotelio vascular:

El efecto citolítico del complemento sobre el endotelio vascular produce una serie de cambios en la morfología y funciones endoteliales.


  1. Cambios morfológicos:

Los cambios son fundamentalmente en el tamaño y la forma de las células. Las células se contraen y retraen, perdiendo su capacidad antiadherente y dando origen a la formación de poros intercelulares. En este nuevo ambiente morfológico, células blancas y plaquetas se adhieren y se activan, siendo capaces de atravesar la barrera vascular hacia el espacio extravascular; de la misma forma, plasma y eritrocitos son capaces de franquear la barrera endotelial. Esto origina infiltración de neutrófilos y plaquetas, así como hemorragia y edema que deterioran gravemente el órgano transplantado.


  1. Cambios funcionales:

El endotelio vascular no es una interfase pasiva, sino que es metabolicamente activo y posee receptores para diferentes factores que son capaces de alterar sus funciones.

La pérdida de las propiedades anticoagulantes del endotelio conduce a una rápida trombosis masiva.


  1. Tromborregulación en el xenorechazo:

Coagulación

La coagulación es llevada a cabo por 2 vías que terminan en la formación de trombina. La vía extrínseca es dependiente del factor tisular FT que es un receptor celular superficial que en condiciones normales no está presente en la superficie endotelial. Sin embargo, existen depósitos de FT en la matriz subendotelial, músculo liso periarterial y en los fibroblastos arteriales. Cuando el endotelio pierde su integridad, el factor tisular es rápidamente expresado desde sus depósitos subendoteliales a la superficie del mismo, desencadenando la cascada de la coagulación.

La trombina además de funciones de coagulación y activación plaquetaria, tiene un efecto directo sobre las células endoteliales, produciendo disolución de los filamentos de actina, con lo cuál las células experimentan cambios en su forma, incrementándose la permeabilidad capilar.

La molécula de trombomodulina esta en la superficie endotelial y regula la trombina manteniendo el estado anticoagulante, y por tanto enmascarando la actividad de FT. Cuando el endotelio es activado, esta proteína se pierde rápidamente de la superficie endotelial y es liberada al torrente circulatorio en su forma soluble; de esta forma, el endotelio pierde su capacidad reguladora de la trombina.

Citoquinas

Involucradas en el control del tono vascular, la agregación plaquetaria, la coagulación y la fibrinolisis.

Una de las funciones de IL-1 y TNF es la síntesis del factor de agregación plaquetaria o PAF por parte de las células endoteliales que es el responsable de la activación de plaquetas, monocitos y neutrófilos, así como también es capaz de producir vasoespasmo y de incrementar la permeabilidad vascular.

Moléculas de adhesión

Regulan la interacción de leucocitos y plaquetas con el endotelio vascular.

Hay 2 tipos:

Las selectinas L, P y E

La superfamilia de las Inmunoglobulinas

(VCAM,ICAM,PECAM)

Están presentes en escasa cantidad en células no activadas, pero una vez activado el endotelio, la producción de estas moléculas es incrementada por la acción de citoquinas.




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Tratamiento para evitar el rechazo

  1. Eliminar los Xenoanticuerpos circulantes

El inconveniente es que los XAN se resintetizan y retornan a la circulación.

Separar el plasma del resto de la sangre y sustituirlo por albúmina u otro sucedáneo

Perfundir la sangre del receptor a través de un órgano del donante que no se vaya a transplantar y los XAN se adhieren al endotelio del órgano perfundido.

Filtrar el plasma del receptor a través de columnas de absorción

  1. Bloqueo de los antígenos

    • Administración de antígenos solubles

Son extraídos del donante y se administran al receptor para eliminar el acoplamiento de los XAN al xenotransplante.

Son similares a Gala (1-3) Gal para saturar los XAN.

  1. Inhibidores del Complemento

    • Factor del veneno de cobra

Capaz de activar la vía alternativa de la cascada del complemento, produciendo deplección del complemento por activación masiva. Protege contra el efecto continuado del complemento, pero no inhibe la activación del endotelio vascular. Produce efectos secundarios indeseables.

Es una forma recombinante de la proteína humana, capaz de bloquear la activación de las dos vías de la

cascada del complemento mediante la inhibición de las convertasas de C3 y C5.

En etapas tempranas de experimentación, pero con resultados prometedores.

  1. Uso de animales transgénicos

Producción de cerdos transgénicos capaces de expresar reguladores del complemento humano, con el ánimo de utilizar los órganos de estos animales en humanos.

Expto.

Se realizó la microinyección de un segmento de ADN en óvulos fecundados para obtener cerdos transgénicos para DAF humano, su integración fue demostrada por Northern blot, inmunoensayo e inmunohistoquímica.



En estos órganos la vía clásica sólo se activo hasta C4, y la alternativa sólo hasta C3, por lo que el endotelio no fue activado, manteniéndose además las propiedades anticoagulantes del mismo.


RESULTADOS descritos del xenotrasplante de corazón / hígado de cerdo transgénico para DAF en babuínos: Se consiguen supervivencias de más de 20 días, sin presentarse rechazo hiperagudo, requiriéndose inmunosupresión para evitar el rechazo agudo.



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