48TH ANNUAL INTERSCIENCE CONFERENCE ON ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY

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48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting




48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.



Interacciones de los antirretrovirales, farmacocinética (PK) y ajuste de dosis en insuficiencia renal/hepática. Adherencia al TARV

Montse Tuset Creus. Servicio de Farmacia. Hospital Clínic Barcelona



Principales aportaciones:


Un estudio en voluntarios sanos indica que en pacientes que deban ser tratados con raltegravir y rifampicina, duplicando la dosis de raltegravir (800 mg c/12h) se alcanzan valores de AUC similares a los obtenidos con la dosis habitual de raltegravir en ausencia de rifampicina; sin embargo la Cmin sigue siendo aproximadamente la mitad. Precaución hasta que no se dispongan de datos clínicos.


El nuevo inhibidor de la proteasa del VHC telaprevir aumentó un 30% el AUC de tenofovir, mientras que tenofovir no modificó las concentraciones de telaprevir.


Un estudio en voluntarios sanos indica que efavirenz reduce de forma importante las concentraciones plasmáticas de los anticonceptivos orales que incluyen progestágenos, por lo que deben emplearse otros métodos anticonceptivos.


Un estudio en voluntarios sanos demostró una reducción del 41% en el AUC de gemfibrozilo en presencia de lopinavir/ritonavir. El probable mecanismo no está claramente establecido.


En pacientes tratados con ritonavir que deban recibir quinina, deberían reducirse las dosis de quinina, dado que ritonavir aumentó 4 veces el AUC de este fármaco.


Según un metaanálisis, la monitorización de de niveles plasmáticos de los ARV tendría una utilidad limitada en la práctica clínica.


Un estudio en voluntarios sanos indica que con una dosis de atazanavir de 300 mg c/12h (no potenciado) se alcanza un perfil farmacocinético similar (AUC 21% menor y Cmin 47% menor) al obtenido con ATV/r 300/100 mg c/24h.


En adolescentes tratados con raltegravir 8 mg/kg c/12h, se alcanzaron unos parámetros farmacocinéticos similares a los obtenidos en adultos. Dado que las dosis empleadas fueron próximas a 400 mg/12h en un futuro se pretende investigar esta dosis, independientemente del peso.


No se han establecido relaciones claras PK/PD para etravirina ni para raltegravir; parece que otros parámetros diferentes a los farmacocinéticos tienen una influencia mucho mayor a la hora de predecir la eficacia de estos fármacos.


RESUMEN DE LAS PRINCIPALES COMUNICACIONES SOBRE INTERACCIONES


Interacciones de los antirretrovirales entre sí.


Efavirenz previo – Etravirina


Boffito M, Jackson A, Lamorde M, Back D, Watson V, Taylor J, et al. Evaluation of the Pharmacokinetics (PK) and Safety of Etravirine (ETR) Administered QD and BID Following two weeks of Treatment with Efavirenz (EFV) in Healthy Volunteers [abstract H-4057]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


En un estudio realizado en Inglaterra, Boffito et al. investigaron en voluntarios sanos (N=24) como influía la administración previa durante 14 días de efavirenz sobre la farmacocinética de etravirina administrada como 400 mg c/24h ó 200 mg c/12h (en un primer periodo se administraba etravirina sola y en un segundo periodo se iniciada justo después de suspender efavirenz, ambos durante 2 semanas). Observaron que en todos los sujetos las concentraciones de efavirenz permanecían detectables 7 días después de haberse suspendido (5 de ellos tenían niveles por encima de 1000 ng/mL) y el efecto inductor de efavirenz persistía de forma que el AUC de etravirina se reducía aprox. un 30%. Las reducciones eran similares con ambas pautas (Tabla1). Sin embargo, esta reducción no se considera que tenga importancia clínica.


Tabla 1.- Modificación de los parámetros farmacocinéticos de etravirina en estado de equilibrio en presencia de efavirenz.


Parámetros farmacocinéticos de etravirina en estado de equilibrio

Etravirina 400 mg c/24h

Antes de

efavirenz

Después de

efavirenz

% cambio

GM etravirina AUC0-24h (ng.h/mL)

11260

7675

-32

Cmax ng/mL

863

676

-22

Cmin ng/mL

300

175

-42

Etravirina 200 mg c/12h


GM etravirina AUC0-12h (ng.h/mL)

8756

6481

-26

Cmax ng/mL

1001

816

-19

Cmin ng/mL

596

395

-34

GM: media geométrica



Darunavir/Ritonavir - Raltegravir


Anderson MS, Sekar V, Tomaka F, Mabalot J, Mack R, Lionti L, et al. Pharmacokinetic (PK) Evaluation of Darunavir/Ritonavir (DRV/r) and Raltegravir (RAL) in Healthy Subjects [abstract A-962]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


El estudio presentado por Anderson et al. y realizado en colaboración con Merck & Co y Tibotec evaluó la coadministración de darunavir/ritonavir y raltegravir en voluntarios sanos (N=18). Se trata de un estudio abierto en dos secuencias: raltegravir 400 mg c/12h durante 4 días, seguido de raltegravir 400 mg + darunavir/ritonavir 600/100 mg c/12 h durante 12 días. A diferencia de lo que ocurre en los pacientes, los voluntarios presentaron con frecuencia efectos secundarios durante la coadministración, siendo los más frecuentes exantema y dolor de cabeza. Debido al elevado número de abandonos (sólo 6 voluntarios completaron el estudio) no fue posible extraer datos farmacocinéticos concluyentes: no se observaron cambios significativos en la farmacocinética de darunavir y se observó una tendencia (sin significación estadística) a una ligera reducción en las concentraciones plasmáticas de raltegravir (AUC 29% menor, Cmax 33% menor y Cmin 38% mayor).



Maraviroc - raltegravir


Andrews E, Glue P, Labadie R, Crownover P, Tressler R,. Damle B, et al. A Pharmacokinetic (PK) Study to Evaluate an Interaction Bewteen Maraviroc (MVC) and Raltegravir (RAL) in Healthy Adults [abstract H-4055]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Los investigadores de Pfizer Andrews et al. realizaron un estudio abierto en voluntarios sanos que demuestra que la interacción farmacocinética que se produce entre maraviroc y raltegravir carece de importancia clínica, por lo que no se requiere ajuste de dosis (tabla 2). Se incluyeron 17 sujetos que recibieron en dosis múltiples raltegravir 400 mg c/12h, maraviroc 300 mg c/12h o la combinación de ambos. Se considera que una reducción inferior al 60% en la Cmin de raltegravir carece de importancia clínica y, con respecto a maraviroc, en todos los sujetos el valor de AUC0-12h/12 permaneció por encima de 100 ng/mL, umbral por debajo del cual podría aumentar el riesgo de fracaso virológico.



Tabla 2: Modificación de los parámetros farmacocinéticos de maraviroc y raltegravir al coadministrarlos.


Parámetros (unidades)

Coadministración

Referencia

(fármaco solo)

Razón (%)

IC90%

MVC + RAL vs. MVC





AUCτ (ng·hr/mL)

2446.60

2852.74

85.76

79.89, 92.07

C12 (ng/mL)

46.61

51.60

90.33

85.28, 95.68

Cmax (ng/mL)

624.07

785.21

79.48

67.19, 94.02

RAL + MVC vs. RAL





AUCτ (ng·hr/mL)

4652.76

7355.63

63.25

44.27, 90.39

C12 (ng/mL)

47.95

66.21

72.42

57.82, 90.71

Cmax (ng/mL)

1412.65

2115.82

66.77

41.22, 108.15

MVC: maraviroc; RAL: raltegravir



Interacciones de los antirretrovirales con otros fármacos



Anticonceptivos orales – efavirenz


Sevinsky H, Eley T, He B, Persson A, Garner D, Yones C, et al. Effect of Efavirenz on the Pharmacokinetics of Ethinyl Estradiol and Norgestimate in Healthy Female Subjects [abstract A-958]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Sevinsky et al., de los laboratorios Bristol-Myers Squibb realizaron un estudio abierto en mujeres sanas (N=19) para determinar la interacción de efavirenz con un anticonceptivo oral conteniendo un estrógeno (etinilestradiol) y un progestágeno (norgestimato, que es metabolizado a norelgestromina que, a su vez es metabolizada a levonorgestrel, que presenta actividad farmacológica). Los autores concluyen que es necesario utilizar métodos de barrera en las pacientes que reciben efavirens junto con anticonceptivos orales, dado que se produce una interacción importante con el progestágeno que podría dar lugar a ineficacia del anticonceptivo. Efavirenz no modificó de forma significativa la farmacocinética de etinilestradiol; sin embargo, redujo un 64% el AUC de norelgestromina y un 83% el AUC de levonorgestrel. No se observaron cambios en la farmacocinética de efavirenz.


Buprenorphine/naloxone - tipranavir/ritonavir


Sabo J P, Cong XJ, Haas D, Eskoetter H, Kraft M, Mauss S. Lack of a Pharmacokinetic Effect Between Steady-State Tipranavir/Ritonavir (TPV/r) and Single-Dose Valacyclovir in Healthy Volunteers [abstract A-967]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Bruce et al. presentaron los resultados de un estudio abierto no aleatorizado, en el que se investigó la interacción de tipranavir/ritonavir con la combinación buprenorfina-naloxona, ambos en dosis múltiples. Se incluyeron pacientes no infectados por el VIH y estabilizados como mínimo durante 3 semanas con una combinación de buprenorfina y naloxona. Tras 7 días de coadministración el AUC y la Cmin de buprenorfina prácticamente no se modific darunavir/ritonavir aron y la Cmax se redujo un 14%. Sin embargo, la producción de su metabolito norbuprenorfina se redujo un 80%. El AUC de naloxona se redujo un 44%. No se observó ningún caso de síndrome de abstinencia. En comparación con controles históricos, las concentraciones plasmáticas de tipranavir y de ritonavir fueron significativamente menores, por lo que la eficacia de este antirretroviral podría verse afectada. (tipranavir: AUC 26% menor, Cmin 39% menor, Cmax similar; ritonavir: AUC 35% menor, Cmin similar, Cmax 40-50% menor).





Gemfibrozil – lopinavir/ritonavir


Busse K, Penzak SR, Formentini E, Chairez C, Alfaro R, Kovacs JA, et al. Lopinavir/Ritonavir Significantly Decreases Gemfibrozil Plasma Concentrations in Healthy Volunteers [abstract A-959]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Los investigadores del National Institutes of Health Busse et al. llevaron a cabo un estudio abierto y de diseño cruzado en voluntarios sanos (N=15) cuyo objetivo era determinar la posible interacción entre lopinavir/ritonavir y gemfibrozilo. Los voluntarios recibieron una dosis única de 600 mg de gemfibrozilo antes y después de 14 días de administración de lopinavir/ritonavir. Se observó una reducción del 41% en el AUC de gemfibrozilo, junto con una reducción del 33% en su Cmáx (tabla 3). El mecanismo de esta interacción no está claramente establecido. Dado que no se modificó la semivida de eliminación del fármaco se descarta una posible inducción de la glucuronidación de gemfibrozilo por parte de lopinavir/ritonavir. Los autores especulan sobre una posible reducción de la absorción de gemfibrozilo, tal vez debido a la modulación de algún transportador intestinal por parte de lopinavir/ritonavir.



Tabla 3: modificación de los parámetros farmacocinéticos de gemfibrozilo en presencia de lopinavir/ritonavir.

AUC0-inf

T ½

Tmax

Cmax

Cl/F

GMR*

Gemfibrozilo + LPV/r /

Gemfigrozilo

0.59

1.0

0.95

0.67

1.69

CI 90%

(0.52,
0.67)

(0.71,
1.29)

(0.76,
1.13)

(0.486,
0.859)

(1.407,
1.966)

t-test

p < 0.001

p = 0.60

p = 0.56

p < 0.01

p < 0.0001

Cl/F: aclaramiento total; LPV/r: lopinavir/ritonavir;T ½: semivida de eliminación.

*GMR: razón de medias geométricas



Omeprazol - raltegravir


Iwamoto M, Wenning LA, Moreau AR, Hanley WD, Jin B, Breidinger SA, et al. Omeprazole Increases Plasma Levels of Raltegravir (RAL) in Healthy Subjects [abstract A-963]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


La solubilidad de raltegravir aumenta a medida que aumenta el pH y ello hace que una mayor proporción de fármaco pueda absorberse. Iwamoto et al. de los laboratorios Merck & Co presentaron los resultados de un estudio simple ciego, aleatorizado y de diseño cruzado en voluntarios sanos en el que se investigó la interacción entre raltegravir y omeprazol. Una dosis única de omeprazol administrada en ayunas 2h antes de raltegravir (dosis única de 400 mg) aumentó de forma importante sus niveles plasmáticos: las razones de las medias geométricas (IC90%) fueron de 3,12 (2,13, 4,56) para el AUC0-∞, 4,15 (2,82, 6,10) para la Cmax y 1,46 (1,10, 1,93) para la Cmin. Sin embargo, es posible que en los pacientes con infección por el VIH no se aprecie un aumento tan importante, debido a que suelen presentar aclorhidria.



Quinina - ritonavir


Soyinka JO, Onyeji CO, Owolabi AR, Sarma PVVS, Cook JM. Pharmacokinetic Interaction Between Ritonavir and Quinine [abstract A-965]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Los resultados del estudio presentado por Soyinka et al. indican que en presencia de ritonavir (200 mg c/12h en dosis múltiples) el AUC de quinina es 4 veces mayor, por lo que se requiere ajustar la dosis; en cambio, la farmacocinética de ritonavir no se modifica significativamente. Se trata de un estudio abierto, aleatorizado y de diseño cruzado en voluntarios sanos (N=10) que recibieron una dosis única de 600 mg de quinina antes y después de la administración de ritonavir 200 mg c/12h durante 8 días. La semivida de eliminación de quinina aumentó de 11.15 a 13.37 h, indicando una reducción de su metabolismo, que también se evidenció por una reducción de la concentración de su metabolito 3-hidroxiquinina.


Telaprevir- tenofovir


Van Heeswijk R, Gysen V, Boogaerts G., De Paepe E., Vangeneugden T, De Backer K, et al. The Pharmacokinetic (PK) Interaction Between Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) and the Investigational HCV Protease Inhibitor Telaprevir (TVR) [abstract A-966]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Telaprevir (TVR) es un inhibidor de la proteasa del VHC en fase III de desarrollo. Telaprevir es substrato del CYP3A4 y de la glicoproteína-P, por lo que podría presentar interacción con algunos antirretrovirales. Los investigadores del laboratorio Tibotec Van Heeswijk et al. presentaron los resultados de un estudio que evaluó la interacción entre tenofovir y telaprevir en 16 voluntarios no infectados por el VIH ni por el VHC. Se trata de un estudio abierto, aleatorizado y cruzado con 3 ramas: tenofovir 300 mg c/24h solo, telaprevir 750 mg c/8h solo ó ambos en combinación durante 7 días. Los fármacos se administraron con alimentos. La farmacocinética de telaprevir no se modificó. En cambio, el AUC y la Cmax de TDF aumentaron un 30% y su Cmin un 41%. Estos aumentos son similares a los observados en combinación con otros antirretrovirales. La combinación fue bien tolerada.




Valaciclovir - tipranavir/ritonavir

Sabo J P, Cong XJ, Haas D, Eskoetter H, Kraft M, Mauss S. Lack of a Pharmacokinetic Effect Between Steady-State Tipranavir/Ritonavir (TPV/r) and Single-Dose Valacyclovir in Healthy Volunteers [abstract A-967]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Sabo et al, de los laboratorios Boehringer Ingelheim presentaron los resultados de un estudio abierto y de diseño cruzado en voluntarios sanos que demostró la ausencia de interacción farmacocinética entre valaciclovir (dosis única de 500 mg) y tipranavir/ritonavir (en dosis múltiples).


Rifabutina - darunavir/ritonavir


Sekar VJ, Lavreys L, De Paepe E, Berckmans C, Spinosa-Guzman S, Vangeneugden T, et al. Pharmacokinetic (PK) Interaction Between Darunavir in Combination with Low-Dose Ritonavir (DRV/r) and Rifabutin (RFB) [abstract H-4053]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Sekar et al. de laboratorios Tibotec presentaron los resultados de un estudio en voluntarios sanos en el que se investigó la interacción entre darunavir/ritonavir y rifabutina. Los autores concluyen que se requiere una reducción de dosis de rifabutina del 75% (150 mg tres veces por semana), junto con estrecha monitorización de sus efectos adversos. Los voluntarios (N=18) recibieron darunavir/ritonavir 600/100 mg c/12h, rifabutina 300 mg c/24h ó ambos fármacos coadministrados (darunavir/ritonavir 600/100 mg c/12h + rifabutina 150 mg c/48h) durante 13 días, separados por un periodo de lavado de 2 semanas. Aplicando este ajuste de dosis, el AUC de rifabutina no se modificó en presencia de darunavir/ritonavir y el AUC de 25-0-desacetilrifabutina (metabolito activo que contribuye a la actividad total de rifabutina) aumentó 8 veces. las AUC de darunavir y ritonavir fueron un 57% y 66% mayores en presencia de rifabutina. Nueve individuos abandonaron el estudio por efectos adversos durante las fases en que se administraba rifabutina.


Rifampicina - raltegravir


Brainard DM, Petry A, Hanley WD, Wenning LA, Jin B, Breidinger S, et al. Doubling the Dose of Raltegravir (RAL) Does Not Increase Trough Levels in the Presence of Rifampin (RIF) [abstract A-964]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Raltegravir es metabolizado mediante la UDP-glucuroniltransferasa UGT1A1 y rifampicina actúa también induciendo esta enzima y reduciendo las concentraciones plasmáticas de raltegravir (la Cmin se redujo un 61% empleando la dosis habitual de RAL). Brainard et al. de los laboratorios Merck & Co., presentaron los resultados de un estudio abierto en voluntarios sanos (N=14) en el que se investigó la administración de doble dosis de raltegravir (800 mg c/12h) junto con rifampicina (600 mg c/24h), en estado de equilibrio. El AUC y la Cmax fueron similares a los obtenidos con 400 mg c/12h de raltegravir en ausencia de rifampicina (tabla 4); sin embargo, la Cmin siguió siendo un 53% menor, aunque siempre superior a la CI90 corregida por la unión a proteínas plasmáticas (31nM). La combinación fue bien tolerada. Aunque no se ha correlacionado ninguno de los parámetros farmacocinéticos de raltegravir con la eficacia clínica, los autores recomiendan precaución hasta que no se disponga de datos clínicos.


Tabla 4.- Parámetros farmacocinéticos obtenidos con raltegravir 800 mg c/12h + rifampicina, en comparación con raltegravir 400 mg c/12h solo.



Parámetro

farmacocinético

RAL 400 mg solo

(N=17)

RAL 800 mg + rifampicina

(N=14)

RAL 800 mg + rifampicina /

RAL 400 mg solo

(N=14)


MG1

CV2 (%)

MG1

CV2 (%)

RMG1

IC90%1

C12h (nM)

92,47

53,05

43,51

44,21

0,47

(0,36;0,61)

AUC0-12h (mcM*h)

4,61

81,16

5,85

85,83

1,27

(0,94;1,71)

Cmax (mcM)

1,21

108,43

1,95

82,16

1,62

(1,12;2,33)

Tmax (h)3

3;00

(1,00;5,00)

1,75

(0,50;5;00)



RAL: raltegravir.

1 MG: media geométrica; RMG: razón de las medias geométricas, con su intervalo de confianza (IC), calculado mediante un modelo aplicando transformadas logarítmicas.

2 Coeficiente de variación

3 mediana (mínimo, máximo) para Tmax



Interacciones de los antirretrovirales en investigación.


BILR 355 - Truvada


Huang F, Scholl P, Vinisko R, MacGregor TR, Robinson P. Pharmacokinetic Interaction of BILR 355 and Truvada in Healthy Volunteers [abstract A-950]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


El estudio 1188.10 realizado por Huang et al. de los Laboratorios Boehringer Ingelheim es un estudio de fase I abierto, con una sola rama y de diseño cruzado, en el que se evaluó en voluntarios sanos (N=34) la interacción entre el nuevo NNITI BILR 355/r (150mg/100mg c/12h) y emtricitabina/tenofovir (Truvada®), ambos en estado de equilibrio estacionario. Los resultados demuestran que BILR 355 puede administrarse conjuntamente con Truvada® sin que se requiera ajuste de dosis, dado que la interacción que se produce entre ellos carece de importancia clínica.



Farmacocinética (PK)


Monitorización de niveles plamáticos


Cruciani M, Parisi S, Serpelloni G, Mazzi R, Bosco O, Mengoli C. Should Antiretroviral Therapy Be Guided By Therapeutic Drug Monitoring? A Meta-Analysis [abstract H-4058]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Cruciani et al realizaron un metaanálisis para evaluar la utilidad de la monitorización de niveles plasmáticos de los ARV (TDM) a la hora de tomar decisiones clínicas. Se incluyeron 7 estudios aleatorizados con 1046 pacientes, en los que se comparaba la práctica clínica guiada por TDM con la habitual. Los autores concluyen que los beneficios del TDM se limitan a un menor número de pacientes con cambios de tratamiento y una moderada mejoría en la respuesta virológica a largo plazo (las diferencias se observaron a partir de las 24 semanas cuando se tomó como punto de corte una CV<400 c/mL; sin embargo no hubieron diferencias cuando se tomó una CV<50 c/mL). No hubieron diferencias en el porcentaje de pacientes que alcanzaron unas determinadas concentraciones objetivo de fármaco en ambos grupos.



Saquinavir/ritonavir y embarazo


Van Der Lugt J, Molto J, Hawkins D, Van De Ende I, Vogel M, Wyen C, et al. Safety, Efficacy and Pharmacokinetics of Saquinavir Boosted by Ritonavir (1000/100mg BID) in Pregnant HIV Infected Women [H-455]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Los resultados de un estudio multicéntrico prospectivo, realizado por Van Der Lugt et al. indican que saquinavir/ritonavir es efectivo y bien tolerado durante el embarazo y que la farmacocinética de saquinavir no varía durante o después del mismo. Se incluyeron 40 mujeres, de las cuales 32 finalizaron el estudio. La media de edad era de 30 años y el peso de 68 kg. Un 42% no habían recibido TARV y otro 42% tenían una CV<50 copias/mL. Las pacientes recibieron SQV/r 1000/100 mg c/12h junto con dos ANITI. Un 91% alcanzaron una CV indetectable durante el último trimestre. Se produjo un aborto y un caso de diabetes del embarazo y dos pacientes presentaron aumentos de las transaminasas de grado 3/4. No se observaron diferencias significativas en el AUC de saquinavir en el 2º y 3º trimestre en comparación con el post-parto (23 vs 25 mg/L.h, respectivamente). No se observaron concentraciones subterapéuticas de SQV (Cmin<0,10 mg/L) en ninguna de las mujeres.





Etravirina (TMC 125)


Schöller-Gyüre M, Kakuda T N, Stevens T, Aharchi F., De Smedt G., Peeters M., et al. Effect of Etravirine on Cytochrome P450 Isozymes Assessed by the Cooperstown 5+1 Cocktail [abstract A-955]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


El estudio en voluntarios sanos realizado por Schöller-Gyüre et al., de los laboratorios Tibotec demuestra que etravirina en estado de equilibrio carece de actividad sobre los CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P-450, actúa como inductor débil del CYP3A4, como inhibidor débil del CYP2C9 y como inhibidor moderado del CYP2C19.


Efavirenz


Lindfelt TA, O'Brien J, McClain M, Patel R, Song JC. Efavirenz Plasma Concentrations and Cytochrome 2B6 Polymorphisms [abstract A-956]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


El estudio prospectivo realizado en California por Lindfelt et al. tenía por objetivo evaluar la asociación entre las concentraciones plasmáticas de efavirenz y los polimorfismos en el CYP2B6 (516 G ó T, siendo el 516GG el no mutado o salvaje y 785 A ó G, siendo 785AA el salvaje) en pacientes con infección por el VIH de raza latina (N=10) ó caucásica (N=10). Se realizaron dos determinaciones plasmáticas por paciente, una Cmin y un valor intermedio. No se observaron diferencias significativas en la Cmin en función de la raza, sin embargo, los valores medios fueron más altos en los latinos (3.15 vs 1.59 mcg/mL; p<0.05). En relación con los polimorfismos, las Cmin de efavirenz fueron significativamente mayores en los pacientes con genotipo mutado, alcanzando valores de 5.13 mcg/mL para los genotipos 516TT y 785GG.


Atazanavir c/12h


Zhu L., Mahnke L., Persson A., Chung E., Eley T., Li T., et al. Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Atazanavir 200, 300 and 400 mg Twice Daily in Healthy Subjects [abstract A-952]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


El estudio en voluntarios sanos (N=18), aleatorizado y de diseño cruzado, presentado por Zhu et al, de los Laboratorios Bristol-Myers Squibb tenía por objetivo evaluar la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de dosis crecientes de atazanavir 200, 300 y 400 mg c/12h (no potenciado con ritonavir) en estado de equilibrio y compararlas con la pauta de atazanavir/ritonavir 300/100 mg c/24h. En comparación con atazanavir/ritonavir 300/100 mg c/24h, con atazanavir 400 mg c/12h (sin potenciar con ritonavir) se obtuvo un AUC 34% mayor y una Cmin 12% mayor mientras que con atazanavir 300 mg c/12h se alcanzó un perfil farmacocinético similar (AUC 21% menor y Cmin 47% menor). Los cambios observados en el electrocardiograma muestran una prolongación del intervalo PR similar con ambas pautas y un aumento de la amplitud del QRS mayor con atazanavir 300 mg c/12h (9,4 ms en comparación con de 1-4 ms con atazanavir/ritonavir). No se observó prolongación del QTc. El aumento de la bilirrubina fue también similar con ambas pautas.


Raltegravir


Petry A, Wenning LA, Kost JT, Jin B, Breidinger S, Delepeleire I, et al. Raltegravir (RAL) Pharmacokinetics in Individuals with UGT1A1*1/*1 and UGT1A1*28/*28 Genotypes [abstract A-961]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Raltegravir es metabolizado mediante la UGT1A1. Los individuos con genotipo UGT1A1*28/*28 son metabolizadores lentos, en comparación con los que presentan el genotipo salvaje UGT1A1*1/*1. Según el estudio presentado por Petry et al, el modesto incremento observado en las concentraciones plasmáticas de raltegravir (AUC 41% mayor) en los sujetos metabolizadores lentos no se considera clínicamente importante, por lo que no se requiere ajuste de dosis.



UK-453,061


Langdon G, Davis J, Labadie R, Chong C, Vourvahis M. The Effect of UGT2B7 Inhibition on the Steady-State Pharmacokinetics of UK-453,061 after Multiple-Dose Administration in Healthy Male Subjects [H-4059]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Nachman et al. presentaron los resultados del estudio multicéntrico estadounidense P1066 de obtención de dosis, en el que se evaluó en adolescentes (entre 12 y 19 años) la farmacocinética y seguridad de raltegravir a una dosis de 8 mg/kg c/12h. Basándose en la farmacocinética en adultos el objetivo era alcanzar una AUC0-12 ≥ 14 mcMxh y una Cmin >33 nM. Con esta dosis administrada en ayunas se alcanzó un AUC en adolescentes (AUC 12:16.7 mcMxh) similar a la obtenida en adultos. Dado que la dosis media administrada fue de 380 mg c/12h, en un futuro se pretende investigar la pauta estándar de 400 mg c/12h independientemente del peso en este subgrupo de pacientes. Se incluyeron en el estudio 21 adolescentes infectados por el VIH con fracaso al TARV. Se añadió raltegravir 8 mg/kg c/12h a su régimen de base. La mediana de peso era de 44kg. Las determinaciones PK se realizaron en ayunas debido a que se observó una elevada variabilidad cuando raltegravir se ingería con alimentos. Se alcanzaron una Cmáx y Cmin de 4.8 mcM (1.3-18.3) y 333 nM (59-1183), respectivamente. En general raltegravir fue bien tolerado.



Estudios PK/PD

Kakuda TN, Peeters M, Corbett C, De Smedt G, Sinha R, Leopold L, et al. Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Etravirine (ETR) in Treatment-Experienced HIV-1 Infected Patients: Pooled 48-Week Results of DUET-1 and DUET-2 [abstract H-4056]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Los investigadores de Tibotec Kakuda et al. presentaron los resultados de un estudio PK/PD realizado con etravirina a partir de los datos farmacocinéticos de 575 pacientes de los estudios DUET, dos estudios de aleatorizados y doble ciego que comparaban etravirina con placebo, en pacientes pretratados que recibían también darunavir en su terapia de base. Se investigaron las relaciones PK/PD a las 48 semanas de tratamiento. Los valores de AUC y Cmin de etravirina fueron, en media (DE) de 5506 (4710) ng•h/mL y 393 (391) ng/mL. Ninguno de estos parámetros se asoció significativamente con el hecho de alcanzar una CV <50 copias/mL a las 48 semanas. Otros factores como los valores basales de CV y CD4, el “score” de resistencia fenotípica, la adherencia, el aumento de la EC50 para darunavir ó etravirina con respecto a la del virus salvaje, la edad o el uso de enfuvirtide o tenofovir tuvieron una influencia mucho mayor. Tampoco se observó relación entre los parámetros PK y la tolerancia a etravirina.


Wenning L, Hwang E., Nguyen BY, Teppler H, Danovich R, Iwamoto M, et al. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (PK/PD) Analyses for Raltegravir (RAL) in Phase III Studies in Treatment Experienced HIV-Infected Patients Following 48 Weeks of Treatment [abstract H-4054]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Wenning et al, de los Laboratorios Tibotec, presentaron un estudio PK/PD realizado con los datos farmacocinéticos procedentes de dos estudios de fase III, en los que se incluyeron pacientes pretratados que recibían raltegravir 400 mg c/12h junto con terapia optimizada de base durante 48 semanas. Se recogieron muestras entre el 1º y 6º mes de tratamiento. Se observó una elevada variabilidad interindividual en la absorción, que impidió el desarrollo de un modelo farmacocinético poblacional. Para cada paciente se analizaron tres medidas PK: C12h (media geométrica de las muestras determinadas entre 11 y 13h post-dosis), Ctot (media geométrica de todas las determinaciones del paciente) y Cmin (valor mínimo de entre todas las muestras). Estos parámetros se relacionaron con las medidas PD de eficacia (CV<400 c/mL, CV <50 c/mL, fracaso virológico o aparición de mutaciones de resistencia) mediante modelos de regresión logística. La asociación entre los parámetros PK y PD fue débil y sólo se observó para Ctot y, en menor medida, para Cmin. Otras covariables como la carga viral basal o el uso por primera vez de darunavir tuvieron una influencia mucho mayor en la eficacia de raltegravir. Este análisis PK/PD no permitió establecer un valor de concentración de raltegravir a partir del cual pudiera predecirse una menor eficacia.


Martin DE, Wang-Smith L, Acosta EP, Lalezari J, Richmond G, Thompson M, et al. Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of Bevirimat (BVM) in a 14-day Functional Monotherapy Trial in HIV-infected Patients [abstract A-954]. 48th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy /IDSA 46th Annual Meeting. Washington DC, October 25-28, 2008.


Martin et al presentaron los resultados de un estudio multicéntrico norteamericano realizado en colaboración con los Laboratorios Panacos y que tenía por objetivo caracterizar la relación PK/PD (eficacia antiviral/ Cmin alcanzada) para bevirimat (BVM ó PA-457) en monoterapia. Bevirimat es un nuevo inhibidor de la maduración del VIH en fase II de investigación. Se ha observado que polimorfismos en los aminoácidos 369, 370 y 371 de la región SP1 del Gag reducen la actividad de bevirimat. Los autores concluyen que, en ausencia de este tipo de mutaciones, los pacientes que alcanzan una Cmin >20 mcg/mL tienen mayor probabilidad de responder al tratamiento. Estas concentraciones se alcanzaron con una dosis 250 mg c/24h. Se incluyeron 46 adultos con infección por el VIH que recibieron durante 14 días una dosis diaria de bevirimat de 400 mg (en comprimidos) ó 250, 300, 350 ó 400 mg (formulación líquida). Bevirimat presentó una farmacocinética lineal. La concentración efectiva 50% (EC50) se estimó en 22,4 mcg/mL. Un 92% de los pacientes que respondieron al tratamiento (reducción de la CV 0,5 log10) tenían Cmin >20 mcg/L, mientras que un 67% de los no respondedores presentaban una Cmin 20 mcg/mL.




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