LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES FENOTIPO B (DLBCL) (C833)

Linfoma difuso de células grandes fenotipo B (DLBCL) (C833)

Epidemiología en Colombia – Constituye aproximadamente el 30-40% de los 1500-2000 casos de linfoma no Hodgkin que se diagnostican cada año en Colombia.

Factores de riesgo: Los factores de riesgo incluyen: Algunas ocupaciones causan incremento LEVE del riesgo de linfomas: Agricultores, aplicadores de pesticidas, químicos, mecánicos, pintores, impresores, trabajadores con plásticos, petróleo y sintéticos. Contacto con pesticidas, herbicidas, químicos orgánicos (benceno, tetracloruro de carbono), preservativos de madera, polvos, quimioterapia, radioterapia. Infecciones por virus y otros microorganismos como EBV, HTLV-1, HHV-8, HCV, Chlamydia psittaci, H. pylori, C. jejuni, B. burgdorferi. Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas

Sospecha diagnóstica – Linfadenopatía única o generalizada, síntomas B. Esplenomegalia o hepatomegalia. Afecta a todas las edades, aún en niños. Puede ser el resultado de la transformación de un linfoma de bajo grado (folicular o MALT). Tiende a presentarse como el crecimiento rápido de un grupo nodal y en hasta el 40% hay compromiso extranodal: Tracto gastrointestinal, piel, hueso, tracto genitourinario o sistema nervioso central

Diagnóstico – Biopsia escisional.

Patología – El DLBCL es una neoplasia de la células B madura (periférica) de la clasificación REAL / OMS, de grado intermedio (agresivo) – Subtipo G de la antigua clasificación de la Working Formulation. Morfología e Inmunofenotipo: Patrón difuso de crecimiento con desaparición de la arquitectura nodal. Las células neoplásicas están compuestas por células grandes con nucléolos prominentes y escaso citoplasma. En este grupo se incluyen características anaplásicas y el linfoma de células B rico en linfocitos T. Se espera expresión de marcadores pan-B como CD19, CD20, CD22, CD79a), hay marcación variable de CD5, CD10, CD43. El índice proliferativo es alto (usualmente mayor de 40%). Citogenética: Hay rearreglo de ambas cadenas pesadas y livianas, existe rearreglo del bcl-2 y bcl-6 en el 30% de los casos, respectivamente. Los estudios de expresión genética con microarreglos de DNA dividen el DLBCL en 2 subtipos: subtipo centro germinal y subtipo activado. El subtipo activado tiene peor pronóstico.

Patrones de diseminación – Ganglios linfáticos, Tracto gastrointestinal, piel, hueso, tracto genitourinario o sistema nervioso central.

Maniobras de estadificación (y estudios adicionales rutinarios) – TAC de tórax, abdomen y pelvis CONTRASTADO; biopsia de medula ósea mayor de 2 cm, hemograma con diferencial y plaquetas, velocidad de sedimentación globuloar, Beta 2 microglobulina cuantitativa, LDH, creatinina, AST, ALT, Fosfatasas alcalinas, ecocardiografía, rayos X de tórax. En caso de sospecha de compromiso: TAC de cráneo, gammagrafía ósea, PET scan (no disponible entre nosotros).

Estadificación de la Ann-Arbor: I: Compromiso de un grupo ganglionar, IE: Compromiso exclusivo de un órgano extralinfático o sitio (localizado), II: Dos o más grupos ganglionares en el mismo lado del diafragma, IIE: Un compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío II, III: Compromiso de grupos ganglionares por encima y por debajo del diafragma, IIIE: Compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío III, IIIS: Compromiso del bazo además de los criterios para estadío III, IIISE: Compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado), compromiso del bazo y criterios para estadío III, IV: Uno o más órganos extralinfáticos comprometidos con o sin compromiso ganglionar (difuso o diseminado), Se designa el órgano P: Pulmón, H: Hígado y M: Médula ósea. Si el paciente presenta cualquiera de los siguientes síntomas se denomina Clase B: fiebre, sudoración profusa nocturna, pérdida involuntaria de peso de más del 10% en los últimos 6 meses. De lo contrario es clase A.

Prónostico (Índice Pronóstico Internacional – IPI): Edad >= 60 años, Estadío de la Ann-Arbor III o IV, LDH sérica > de lo normal, Número de sitios extranodales >= 2, Desempeño de la ECOG >= 2 o su equivalente. IPI Bajo: 0-1 factores de riesgo, IPI Bajo-Intermedio: 2 factores de riesgo, IPI Alto-Intermedio: 3 factores de riesgo, IPI Alto: 4 o 5 factores de riesgo (The International Non Hodgkin´s Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for aggressive non-Hodgkin´s lymphoma. N Engl J Med 329: 987-994, 1993)

Sobrevida a 5 años (Menores de 60 años, Mayores de 60 años) - IPI Bajo: 73% (83%, 56%), IPI Bajo-Intermedio: 51% (69%, 44%), IPI Alto-Intermedio: 43% (46%. 37%), IPI Alto: 26% (32%, 21%).

Intención del tratamiento - Curativo

Tratamiento Estándar

Estadíos IA y IIA No Voluminosos: ACVBP y consolidación ha demostrado ser superior al esquema de CHOP acortado seguido por radioterapia incrementando la supervivencia a 5 años a 90% (comparado con 81% con esquema multimodal) (Reyes, F; Lepage, E; Ganem, Gerard. Et .al (GELA). N Engl J Med 2005 352: 1197-1205); Estadíos IA-IIA Voluminosos (> 30% del díametro torácico si compromiso mediastinal, cualquier masa mayor de 10 cm): CHOP-Rituximab x 6 ciclos seguido por radioterapia del campo comprometido.

Estadío III o IV – Menor de 60 años, con IPI de bajo o intermedio-bajo (<3 factores de mal pronóstico): CHOEP x6-8 ciclos, o CHOP x6-8 ciclos. Se recomienda consolidar con radioterapia en los sitios en los que persistan lesiones o en sitios con enfermedad voluminosa al inicio de tratamiento. Menor de 60 años, con IPI intermedio-alto o alto (> 2 factores de mal pronóstico): Estos pacientes tienen una probabilidad de curación de menos del 50% y son candidatos a estudios de investigación con dosis escaladas (i.e. CHOP x 6 ciclos seguida por terapia de altas dosis TBI/ciclofosfamida/etopósido o CBV seguida por rescate de células madres hematopoyéticas). Si no el paciente no se puede enrolar en ningún estudios, tratar como el subgrupo anterior. Pacientes mayores de 60 años: Valorar la función cardiopulmonar. En caso de que tenga problemas cardíacos se puede considerar el uso de CEPP, CVP, alternancia de CHOP con CEEP, o uso de doxorrubicina infusional. Evitar el uso de bleomicina en pacientes con problemas pulmonares. Si no hay contraindicaciones al tratamiento con antraciclinas se recomienda 8 ciclos de quimioterapia con CHOP + Rituximab. Con radioterapia en los sitios de enfermedad voluminosa inicial o en sitios con enfermedad residual.

Tratamiento de las recaidas: Algunos pacientes con DLBCL en recaida pueden ser curados. En pacientes menores de 60 años se recomienda quimioterapia de salvamento – si hay respuesta objetiva luego de 2 ciclos – se procede a quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas (autotrasplante de médula ósea). Los esquemas de salvamento varían, pero el que usa el autor es ICE-R. Con este esquema se curan aproximadamente 46% de los pacientes con recaidas quimiosensibles.

Àreas de investigación y controversia: Papel del trasplante autólogo en primera remisión, papel del trasplante alogénico y de intensidad reducida en primera recaida o en recaidas no quimiosensibles.

Esquemas de tratamiento: CHOP: Ciclofosfamida 750 mg/m2 día 1, Doxorrubicina 50 mg/m2, Vincristina 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg), Prednisolona 100 mg vía ora días 1-5), cada 21 días; CHOP-R: CHOP + Rituximab 375 mg/m2 día 1, cada 21 días; CHOEP +/- R: CHOP +/- Rituximab + Etopósido 100 mg/m2 días 1, 2 y 3; CVP +/- R: CHOP sin doxorrubicina (Se puede incrementar la dosis de ciclofosfamida a 1000 mg/m2) +/- Rituximab; CEEP: Ciclofosfamida 600 mg/m2 día 1 y 8, Etopósido 100 mg/m2 día 1-3, Procarbazina 60 mg/m2 día 1-10, Prednisolona 60 mg QD día 1-10; ICE-R: Rituximab 375 mg/m2 día 1 (y -1 en el primer ciclo), etopósido 100 mg/m2 días 2, 3, y 4, carboplatino AUC 5 en el día 3 (máximo 800 mg), Ifosfamida 5000 mg/m2 en infusión continua de 24 horas día 3 (Con MESNA), Filgastrim 5 ug/kg SC cada día 6 en adelante (hasta que recuento de granulocitos mayor de 1000 / uL y plaquetas > 50 k /mm3). Se repite ciclo cada 2 semanas, en el tercer ciclo se usa Filgastrim 10 ug/kg y para la movilización de células madres y leucaféresis. ACVBP: Doxorrubicina 75 mg/m2 día 1, Ciclofosfamida 1200 mg/m2 día 1, Vindesina 2 mg/m2 día 1 y 5 (se remplaza por vincristina 2 mg IV día 1 en mi práctica pues no hay vindesina en Colombia), Bleomicina 10 U día 1 y 5, Prednisolona 100 mg día 1-5. Se repite cada 2 semanas (o hasta que leucocitos > 2k/mm3 y plaquetas > 100k/mm3) x3-4 ciclos. Posteriormente se consolida con Metotrexate 3gr/m2 cada 2 semanas x2 (Con rescate con folinato de calcio); Ifosfamida 1.5g/m2 + Etopósido 300 mg/m2 cada 2 semanas x 4 ciclos; Citarabina 100 mg/m2 SC día 1-4 cada 2 semanas x 2 ciclos.

Referencia - http://cancernetwork.com/ (Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 8th Edition, 2004) – Mauricio Lema MD