GROUPE REVISE DOCUMENT DE REFERENCE REFLEXION SUR LA VIGILANCE

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GROUPE

REVISE

DOCUMENT DE REFERENCE

REFLEXION SUR LA VIGILANCE ET LA SECURITE DES ESSAIS

LD 008– version 3.0 du 30/09/2014


CETTE LIGNE DIRECTRICE EST ISSUE D’UN TRAVAIL COLLECTIF DU GROUPE REVISE


1OBJET

Cette ligne directrice décrit les modalités de sélection, d’utilisation et de mise à jour du document de référence pour un médicament expérimental. Ce document de référence permet l’évaluation du caractère attendu/inattendu des effets indésirables graves survenant au cours des recherches biomédicales portant sur un médicament à usage humain. L’évaluation du caractère attendu/inattendu des effets indésirables graves est de la responsabilité du promoteur, qui doit cependant, prendre en considération l’avis de l’investigateur.

2DOMAINE D'APPLICATION

Toutes les recherches biomédicales portant sur un ou plusieurs médicament(s) expérimental (aux) à usage humain dont l’institution est promoteur.

3ABREVIATIONS


ANSM

AgenceNationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

AMM

Autorisation de mise sur le marché

BI

Brochure pour l’investigateur

CE

Communauté Européenne

DR

Document de référence

EMA

European Medicines Agency

IRS

Informations de référence sur la sécurité

ME

Médicament expérimental

RAS/DSUR

Rapport Annuel de Sécurité/Development safety update report

RCP

Résumé des Caractéristiques du Produit


4DEFINITIONS

Brochure pour l’investigateur

Document daté à version contrôlée qui décrit l’ensemble des données cliniques et non cliniques concernant le médicament expérimental, qui sont pertinentes pour l’étude de ce médicament chez l’être humain.

Document de référence

Effet indésirable

Toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée

Effet indésirable Inattendu

Effet indésirable non mentionné ou différent par sa nature, son intensité, son évolution par rapport à la brochure investigateur ou au résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour les médicaments ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM).

EMA (European Medicines Agency)

Agence Européenne pour l’évaluation des médicaments

Médicaments expérimentaux

Principe actif sous forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans un essai clinique, y compris les produits bénéficiant déjà d’une autorisation de mise sur le marché, mais utilisés ou formulés (présentation ou conditionnement) différemment de la forme utilisée, ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d’obtenir de plus amples informations sur la forme autorisée.

Résumé des caractéristiques du Produit (RCP)

Résumé standard pour tout médicament ayant une AMM. Il correspond à l'information destinée aux professionnels de santé pour l'utilisation optimale d'un médicament en termes de sécurité et d'efficacité. Ce résumé fait partie intégrante de l'autorisation de mise sur le marché (il s'appelait autrefois l'Annexe I de l'AMM). En pratique, il correspond globalement mais pas en totalité à la monographie du médicament dans le dictionnaire Vidal®.


Informations de référence sur la sécurité (IRS)

Sont des informations relatives au médicament expérimental et des informations permettant de déterminer si les effets indésirables doivent être considérés comme attendus, ainsi que la fréquence et la nature de ces effets indésirables. Ces informations sont incluses dans le résumé approuvé des caractéristiques du produit ou dans la brochure pour l’investigateur.









SOMMAIRE


1 OBJET 1

2 DOMAINE D'APPLICATION 1

3 ABREVIATIONS 1

4 DEFINITIONS 1

SOMMAIRE 2

5 MODALITES DE MISE EN ŒUVRE 4

5.1 Choix du document de référence 4

5.1.1 le RCP 4

5.1.2 La BI 4

5.2 Document de référence et mise en place d’un essai 5

5.2.1 Rôle du chef de projet/responsable réglementaire 5

5.2.2 Rôle de la firme pharmaceutique 7

5.3 Document de référence et suivi d’un essai 7

5.3.1 Rôle de la firme pharmaceutique 7

5.3.2 Rôle du chef de projet/responsable réglementaire 7

5.4 Document de référence et DSUR 8

6 DOCUMENTS DE REFERENCE ET/OU ASSOCIES 9



5MODALITES DE MISE EN ŒUVRE

5.1 Choix du document de référence

Le document de référence est utilisé par le promoteur pour définir le caractère inattendu d’un effet indésirable. Un effet indésirable doit être considéré comme inattendu si sa nature, sa sévérité ou son évolution ne concorde pas avec les informations de référence sur la sécurité (IRS) disponibles dans le document de référence du médicament expérimental.

Selon les définitions, le document de référence (DR) pour un essai portant sur un médicament est

Le document de référence est le même pour l’ensemble de l’essai clinique pour tous les Etats membres concernés. Il est joint au dossier de demande d’autorisation de l’essai clinique

La nature du DR ne doit pas changer pendant toute la durée de l’essai.

Les IRS peuvent changer au cours d’un essai clinique. Aux fins de la notification des suspicions d’effets indésirables graves et inattendus (SUSAR), la version des IRS qui s’applique est celle en vigueur au moment de l’apparition des SUSAR. Par conséquent, toute modification des IRS a une incidence sur la nature et/ou le nombre d’effets indésirables à notifier en tant que SUSAR.

5.1.1le RCP

Le RCP est utilisé pour un médicament disposant d’une AMM dans un État membre de la CE lorsqu’il est utilisé conformément aux conditions définies par cette autorisation.

Quand le médicament expérimental dispose d’une AMM dans plusieurs États membres concernés avec différents RCP, le promoteur doit sélectionner celui qui contient les informations les plus appropriées en terme de sécurité des personnes comme document de référence, pour l’évaluation du caractère inattendu. Les effets indésirables attendus sont alors listés dans la section 4.8 et 4.9 en cas de surdosage. Ces 2 chapitres constituent L’IRS


Si le médicament expérimental est uniquement désigné par sa substance active, le promoteur doit sélectionner soit le RCP qui est le plus approprié en termes de sécurité des personnes pour l’évaluation du caractère inattendu. En général le RCP choisi comme document de référence est celui du princeps.

5.1.2La BI

La Brochure pour l’Investigateur est utilisée pour un médicament expérimental (ME) non autorisé, ou un ME disposant d’une AMM dans un État membre mais dont l’utilisation dans le cadre de l’essai n’est pas conforme à cette AMM.

Si le médicament expérimental est fabriqué par le promoteur, ce dernier doit écrire une BI dont le contenu doit être conforme à l’arrêté du 19 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d’une brochure pour l’investigateur d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Cette BI doit être mise à jour annuellement.

La BI peut être constituée du RCP accompagné de la synthèse des données justifiant l’utilisation et la sécurité d’emploi du médicament dans le cadre de la recherche quand :

Si la BI est considérée comme le DR d’un ME, il faut utiliser la BI ou de nouvelles versions de cette BI pendant toute la durée de l’essai, et ne pas substituer à la BI le RCP (même si un RCP pour ce ME ou pour l’indication d’utilisation du ME dans l’étude paraît en cours d’essai).

Les ‘informations de référence sur la sécurité’ mentionnées au 7o de l’article R. 1123-39 du code de la santé publique sont dans une section de la BI clairement identifiée et définie à cet effet.


Si cette section distincte (IRS) n’est pas clairement identifié dans la BI du ME, alors tous les effets indésirables (listés par exemple sous forme de tableaux) cités dans la BI doivent être considérés comme attendus. Le courrier fourni à l’ANSM à l’occasion de la demande d’autorisation précise ou l’IRS pour l’essai concerné est mentionnée dans la BI.


5.2Document de référence et mise en place d’un essai

5.2.1Rôle du chef de projet/responsable réglementaire

Lors de la demande d’autorisation d’essai clinique à l’ANSM, le chef de projet/le réglementaire responsable de l’essai joint à cette demande les documents de référence avec une autorisation d’utilisation le cas échéant, des médicaments expérimentaux et il en informe le responsable de la vigilance des essais du promoteur.

Le DR (BI/RCP) est adressé par la firme pharmaceutique, comme prévu dans le contrat.

En cas de BI, le promoteur doit veiller à ce que la section contenant les informations de référence sur la sécurité soit clairement identifiée. Dans le cas où la firme pharmaceutique ne fournit pas le DR, le chef de projet recherche les RCP pour les médicaments ayant une AMM européenne (procédure centralisée) sur le site internet de l’EMA, dont l’accès est : http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125

Ou bien sur le site d’EUDRAPHARM :

http://www.eudrapharm.eu/eudrapharm/selectLanguage.do?NOCOOKIE=NOCOOKIE&NEW_SESSION=true

Si le ME ne dispose pas d’une AMM européenne, le RCP peut être recherché sur le site de l’ANSM http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php

Le chef de projet doit noter, la version et la date du RCP, cette date n’apparaît pas dans le corps de texte du RCP mais avant l’ouverture de ce document (voir copies d’écran ci-dessous)

GROUPE REVISE DOCUMENT DE REFERENCE REFLEXION SUR LA VIGILANCE GROUPE REVISE DOCUMENT DE REFERENCE REFLEXION SUR LA VIGILANCE



GROUPE REVISE DOCUMENT DE REFERENCE REFLEXION SUR LA VIGILANCE GROUPE REVISE DOCUMENT DE REFERENCE REFLEXION SUR LA VIGILANCE


Si le médicament expérimental dispose de plusieurs RCP (dans le cas par exemple des ME désignés uniquement par leur substance active), le chef de projet demande au responsable de la vigilance des essais de sélectionner celui qui lui semble le plus approprié en terme de sécurité des personnes comme document de référence.


Lorsque le promoteur ne dispose pas de la BI (faute d’un accord de partenariat avec le laboratoire détenteur), mais que le ME dispose d’une AMM en France ou dans un autre état membre de la communauté européenne, ou au Japon, ou aux USA, ou qu’il dispose d’une autorisation temporaire d’utilisation, le chargé en affaires réglementaires/le chef de projet demande au responsable de la pharmacovigilance de rédiger une BI constituée du RCP, jugé le plus approprié en termes de sécurité des personnes, accompagné de la synthèse des données justifiant l’utilisation et la sécurité d’emploi du médicament dans le cadre de la recherche (en français ou en anglais).


Ce document est rédigé en accord avec l’investigateur principal de l’étude et réactualisé au moins une fois par an.


Le chef de projet/le réglementaire est responsable de la diffusion des documents de référence (version initiale et mises à jour) aux investigateurs de l’étude (investigateur principal du centre) et aux pharmaciens.

A noter que cette diffusion avec un accusé de réception doit se faire dans les meilleurs délais à réception d’une nouvelle version d’un DR par le promoteur. Le principe de base de la diffusion des documents de référence est celui de la diffusion contrôlée (nominative).

5.2.2Rôle de la firme pharmaceutique

S’il existe un partenariat/contrat avec la firme pharmaceutique détentrice du ME et le promoteur, la firme envoie le DR au chef de projet.



5.3Document de référence et suivi d’un essai

5.3.1Rôle de la firme pharmaceutique

S’il existe un partenariat/contrat avec la firme pharmaceutique détentrice du ME et le promoteur, la firme envoie au chef de projet/au réglementaire en charge de l’essai la mise à jour de la BI au minimum une fois par an. La firme doit s’engager contractuellement à préciser avec l’envoi de chaque mise à jour de la BI quelles sont les corrections apportées et si les modifications sont considérées comme substantielles. Lorsque des modifications sont proposées dans l’IRS (BI/RCP) celles-ci doivent être clairement indiquées à l'aide d'une table de suivi des modifications (tracked changes table).

5.3.2Rôle du chef de projet/responsable réglementaire

Le Chef de projet/responsable réglementaire doit réclamer à la firme pharmaceutique, la mise à jour annuelle du DR, si elle ne lui est pas adressée. Il doit classer chaque nouvelle version du DR et doit en informer le responsable de la vigilance des essais du promoteur. Lorsque la firme pharmaceutique informe le chef de projet/responsable réglementaire d’une modification substantielle dans l’IRS, il déclare la modification substantielle à l’ANSM. A la demande de l’ANSM cette notification sera accompagnée d’une analyse d’impact rédigée par le responsable de la vigilance

Pour être substantielle, la modification du DR doit avoir un impact :

- sur la sécurité des patients

- et/ou sur le protocole de la recherche

- et/ou sur la détermination du caractère attendu ou inattendu d’une suspicion d’effet indésirable grave (modification de l’IRS)


Toute modification apportée à l’IRS (BI ou RCP) est considérée comme une modification substantielle pour approbation (MSA) pour garder le caractère ‘approuvé’ du DR. (selon l’arrêté du 14 avril 2014 ‘Le caractère attendu d’une suspicion d’effet indésirable s’apprécie au moment de son apparition au regard de la dernière version modifiée des informations de référence sur la sécurité qui a été approuvée par l’ASNM).


Il est recommandé de mettre à jour le DR si nécessaire, au moment de la date anniversaire d’autorisation de l’étude, pour l’aligner avec la rédaction du rapport annuel de sécurité (DSUR).


5.4Document de référence et DSUR

Lors de la rédaction du rapport annuel de sécurité (DSUR), le responsable de la vigilance des essais du promoteur mentionne dans ce rapport tous les médicaments expérimentaux ainsi que le type (RCP ou BI), la version et la date des documents de référence s’y rapportant.


Si des changements notables sont apportés aux IRS durant la période couverte par le DSUR, ceux-ci sont énumérés dans le chapitre IV du DSUR (Changes to Reference Safety Information). Dans tous les cas, seules les IRS effectives au début de la période couverte par le DSUR servent d’IRS au cours de cette même période et ce même si les IRS déclarées ont été modifiées au cours de la période.

Le promoteur doit mettre à jour le DR à la date anniversaire de l’autorisation de la Recherche (en utilisant pour un même ME le même DR en vigueur au début de la période couverte par le DSUR, ceci même si une nouvelle version du DR parait pendant cette période)






GROUPE REVISE DOCUMENT DE REFERENCE REFLEXION SUR LA VIGILANCE



Si le promoteur met à jour le DR au moment de la date anniversaire d’autorisation de l’étude, pour l’aligner avec la rédaction du rapport annuel de sécurité, les 2 DR (celui en vigueur au début de la période couverte par le DSUR et le nouveau) sont annexés au rapport de sécurité.


6DOCUMENTS DE REFERENCE ET/OU ASSOCIES


Règlement Européen N° 536/2014 du 16 avril 2014

Directive européenne 2001/20/CE :

"Dispositions législatives, réglementaires et administratives des États Membres relatives à l'application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain".


- Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (‘CT-3’)

-Décret n° 2006-477 du 26 avril 2006 modifiant le chapitre 1er du titre II du livre 1er de la première partie du code de la santé publique relatif aux recherches biomédicales (dispositions réglementaires)

-Arrêté du 14 avril 2014 fixant la forme, le contenu et les modalités des déclarations d'effets indésirables et des faits nouveaux dans le cadre de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

-Arrêté du 14 avril 2014 fixant les modalités de déclaration, la forme et le contenu du rapport de sécurité d'une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain.

-Arrêté du 19 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d’une brochure pour l’investigateur d’une recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain

Groupe REVISE Page 9/9


ACADÉMIE DE CLERMONTFERRAND GROUPE COLLABORATIF SCIENCES ECONOMIQUES &
ACADÉMIE DE STRASBOURG DISCIPLINE ÉCONOMIE ET GESTION GROUPE ACTIONFORMATION
ADMINISTRATION CONTRACTANTE SECRÉTARIAT DU GROUPE DES ÉTATS ACP


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