ESTRUCTURA MOLECULAR DE GENES Y CROMOSOMAS EN LA ACTUALIDAD

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Estructura molecular de genes y cromosomas

Estructura molecular de genes y cromosomas


En la actualidad se conoce la secuencia completa de los genomas de cientos de virus, numerosas bacterias y de la levadura S. cerevisiae, asi como también, la gran mayoría de las secuencias genómicas de eucariotas multicelulares como el nemátodo C. elegans, la mosca de la fruta D. melanogaster y de homo sapiens.

El estudio minucioso de las secuencias demuestra que el genoma contiene porciones que en su gran mayoría no codifican para ARNm ni ningún otro ARN requerido por el organismo. El ADN no codificante constituye más del 95% del ADN cromosómico y se supone que cumple una función estructural o de regulación.

Las regiones codificantes del genoma, constituyen los genes, que también están formados por regiones codificantes llamadas exones y regiones que los separan llamadas intrones, no codificantes.


(2)Organización cromosómica de los genes y del ADN no codificante


Los estudios de comparación del tamaño total del genoma de diferentes especies, han demostrado que no guarda relación con la escala evolutiva. Si bien, las levaduras, las moscas de la fruta, las gallinas y los seres humanos tiene cantidades mayores de ADN en sus conjuntos de cromosomas haploides (12; 180; 1300; 3300 Mb, respectivamente), de acuerdo a la complejidad creciente de estos organismos, sin embargo, los vertebrados con la mayor cantidad de ADN por célula son los anfibios, que sin duda son menos complejos que los seres humanos en estructura y comportamiento. Más sorprendente aun es que la especie protozoaria unicelular Amoea dubia tiene 200 veces más ADN por célula y los tulipanes tienen 10 veces más ADN por célula que los seres humanos.

El contenido de ADN por célula también varía en forma considerable entre especies estrechamente relacionadas. Todos los insectos o todos los anfibios parecerían ser similarmente complejos, pero la cantidad de ADN haploide en las especies de cada una de estas clases filogenéticas varía en un factor de 100.

La secuenciación detallada y la identificación de los exones en el ADN cromosómico proporcionaron evidencia directa de que los genomas de los eucariotas superiores contienen grandes cantidades de ADN no codificante. Por ejemplo, sólo una pequeña porción del grupo de genes de β-globina de los seres humanos, de alrededor de 80 kb de largo, codifica para proteínas.

Más aún, en comparación con otras regiones del ADN de los vertebrados, el grupo de genes β-globina es inusualmente rico en secuencias codificantes de proteínas y los intrones en los genes globina son muchísimo más cortos que los de numerosos genes humanos. Por el contrario, una extensión típica de 80 kb de ADN de la levadura

S. cerevisiae, un eucariota unicelular, contiene muchas secuencias codificante de proteínas estrechamente espaciadas sin intrones y bastante menos ADN no codificante.

La densidad de genes varía en gran medida en diferentes regiones del ADN cromosómico humano, desde regiones “ricas en genes” como el grupo β-globina hasta grandes “desiertos” pobres en genes. La mayoría de los exones humanos contiene 50-200 pares de bases. Se piensa que cerca de un tercio del ADN genómico humano se transcribe a precursores pre-ARNm, pero algo así como el 95% de estas secuencias se encuentra en los intrones, los cuales son eliminados por corte y empalme del ARN, proceso que se conoce con el nombre de splicing.



Durante la evolución existen determinadas presiones selectivas que pueden explicar, al menos en parte, las grandes diferencias en la cantidad de ADN no funcional en los organismos unicelulares y multicelulares.

Por ejemplo, los microorganismos deben competir por cantidades limitadas de nutrientes en sus ambientes y, por ende, la economía metabólica es una característica crítica. Puesto que la síntesis de ADN no funcional requiere tiempo y energía, debe de haber existido presión selectiva para perder ADN no funcional durante la evolución de los microorganismos. Por otro lado, la selección natural en los vertebrados depende en gran medida de su comportamiento. La energía invertida en la síntesis de ADN es trivial en comparación con la energía metabólica requerida para el movimiento de los músculos; por consiguiente existió poca presión selectiva para eliminar el ADN no funcional en los vertebrados.



(2) Genes solitarios y familias de genes


Las secuencias nucleotídicas dentro del ADN cromosómico pueden ser clasificadas sobre la base de su estructura y función, como se muestra en el cuadro 1.

Clase

Longitud

Nro de copias en el genoma

% genoma


GENES QUE CODIFICAN PROTEINAS

1.Genes solitarios

2.Genes duplicados o divergentes en familias génicas




1

2-1000



≈15%

≈15%


GENES QUE CODIFICAN ARNr, ARNt E HISTONAS REPETIDOS EN TANDEM


Variable


20-300


0,3%


ADN REPETITIVO

  1. ADN de secuencia simple


  1. Repeticiones intercaladas

a) Transposones

b) Retrotransposones


  1. Seudogenes procesados



1-500 pb



2-3 Kb

100-8000pb


Variable



Variable



300.000

~1 millon


1-100



3%



3%

40%


≈0,4%


ADN ESPACIADOR NO CLASIFICADO


Variable


No aplica


≈25%

Cuadro 1: Principales clases de ADN y su representación en el genoma humano.

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(3)Genes que codifican para proteínas


Comprende dos grupos:


Genes Solitarios. Son genes que estan representados solo una vez en el genoma haploide. Representan del 25-50% de los genes codificantes de proteínas.


Genes duplicados. Son regiones del ADN con secuencias similares, pero no idénticas, que suelen localizarse a 5-50 kb una de otra. Este tipo de genes constituyen probablemente la mitad de las secuencias de ADN codificante. Un conjunto de genes duplicados con secuencias de aminoácidos similares pero no idénticas, se llaman familia de genes. Unas pocas familias de proteínas, como las proteína-quinasas, los factores de transcripción y las inmunoglobulinas incluyen cientos de miembros. Sin embargo, la mayoría de las familias de proteínas abarcan desde apenas unos pocos miembros hasta 30 o más; son ejemplos comunes las proteínas de citoesqueleto, las proteínas de shock térmico, la cadena pesada de miosina.


Los genes que codifican las β-globinas son un buen ejemplo de una familia de genes. Como se muestra en la figura 2, la familia de genes de la β-globina contiene 5 genes funcionales designados β, γ, Aγ , Gγ y ε, los polipéptidos codificados se designan de manera similar. Dos polipéptidos idénticos de globinas símil β se combinan con dos polipéptidos de α-globina (codificados por otra familia de genes) y con cuatro grupos hemo pequeños para formar una molécula de hemoglobina (figura 1).


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Figura 1: Representación esquemática de una molécula de hemoglobina

Cadenas beta


Grupos hemo










Cadenas alfa




Todas las hemoglobinas formadas a partir de las diversas β-globina transportan oxígeno en la sangre, pero exhiben propiedades algo diferentes adaptadas a funciones específicas de la fisiología humana. Por ejemplo, las hemoglobinas que contienen cualquiera de los polipéptidos Gγ y Aγ sólo se expresan durante la embriogénesis; como estas hemoglobinas fetales tienen mayor afinidad por el oxígeno que las hemoglobinas adultas, pueden extraer con eficacia el oxígeno de la circulación en la placenta. La menor afinidad de las hemoglobinas adultas, que se expresan después del nacimiento, permiten una mejor liberación del oxigeno a las tejidos, sobre todo los músculos, que tienen alta demanda durante el ejercicio.

Es posible que distintos genes β-globina surgieran por duplicación de un gen ancestral, muy probablemente como resultado de un entrecruzamiento desigual durante la recombinaron meiótica en una célula germinal en desarrollo.

(3)Genes codifican ARNr (ribosomal), ARNt (de transferencia) e histonas.


Los genes que codifican los ARNr y algunos otros ARN no codificantes como algunos de los involucrados en el corte y empalme del ARN, aparecen como repeticiones en tándem. A menudo las copias de una secuencia aparecen una después de la otra, a lo largo de una larga extensión de ADN.

Los genes de ARNr, ARNt e histonas repetidos en tándem son necesarios para satisfacer la enorme demanda celular de sus transcripciones.


(3)ADN repetitivo


Existen dos tipos principales de ADN repetitivo:


(4) El ADN satélite: constituye alrededor del 3% del genoma humano y está compuesto de repeticiones perfectas o casi perfectas de secuencias relativamente cortas. Los ADN de secuencia simple en los cuales las repeticiones contienen 1 a 13 pb se denominan microsatélites. Se piensa que los microsatélites se originan por deslizamiento hacia atrás de una hebra hija sobre su hebra molde durante la replicación del ADN de manera que la misma secuencia corta se copia dos veces. Cuando las unidades de repetición son de tamaño mayor, de hasta 200 pb, se los denomina minisatélites.

El ADN satélite puede ubicarse dentro de las unidades de transcripción. Algunos individuos nacen con un número mayor de repeticiones en genes específicos que los observados en la población común, debido quizás al deslizamiento de las hebras hijas durante la replicación del ADN en una célula germinal de la cual se desarrollaron. Se descubrió que esos microsatélites expandidos provocan al menos 14 tipos diferentes de enfermedades neuromusculares, según el gen en el cual ocurra. En algunos casos los microsatélites expandidos se comportan como mutaciones recesivas por que interfieren en la función o en la expresión del gen codificado. Pero en los tipos más comunes de enfermedades asociadas con las repeticiones expandidas de microsatélites, la distrofia miotrófica y la ataxia espinocerebelosa, las repeticiones expandidas se comportan como mutaciones dominantes por que interfieren en el procesamiento del ARN en general en las neuronas donde se expresan los genes afectados.



(4)ADN móvil: también conocidas ADN moderadamente repetido, es el segundo tipo de repeticiones de ADN de los genomas eucariotas denominadas repeticiones dispersas. Está compuesto por un número muy grande de copias de relativamente pocas familias de secuencias. Estas secuencias, diseminadas en todos los genomas de los mamíferos, constituyen alrededor del 25-50% del ADN de los mamíferos (45% del ADN humano).

Debido a que las secuencias de ADN moderadamente repetidas tienen la capacidad poco común de moverse en el genoma, se denominan elementos móviles de ADN o transposones. El proceso por el cual estas secuencias se copian y se insertan en un nuevo sitio del genoma se denomina transposición. Los elementos móviles de ADN son esencialmente, simbiontes moleculares que, en la mayoría de los casos, parecen no tener una función especifica en la biología de sus organismos huéspedes, excepto existir para mantenerse a sí mismos.

Cuando la transposición de elementos móviles ocurre en las células germinales, las secuencias transpuestas a sus nuevos sitios pueden pasarse a generaciones sucesivas. De esta manera, los elementos móviles se han multiplicado y acumulado lentamente en los genomas eucariotas a lo largo de la evolución. Puesto que los elementos móviles se eliminan muy lentamente de los genomas eucariotas, constituyen una porción significativa de los genomas de muchos eucariotas actuales.

La transposición también puede tener lugar dentro de una célula somática; en este caso la secuencia transpuesta se transmite sólo a las células hijas derivadas de esa célula. En casos raros, esto puede llevar a mutaciones de las células somáticas con efectos fenotípicos perjudiciales; por ejemplo, la inactivación de un gen supresor de tumores.

Podemos definir a los elementos móviles como: Secuencias de ADN capaces de variar su posición relativa dentro del genoma o enviar una copia de sí mismo hacia otra posición, con lo cual aumenta su número. El mecanismo involucrado (transposición) depende de la rotura y reunión de cadenas de ADN y por ello, lo consideramos como un mecanismo de recombinación molecular, que no requiere de ningún tipo de homología para que el evento se lleve a cabo y los sitios a los que se transponen se denominan secuencias diana. Estos elementos pueden identificarse solo como entidades dentro de los cromosomas pues su movilidad no involucra una forma libre o si la involucra no es estable.

A medida que la investigación de elementos móviles avanzó, se descubrió que pertenecían a dos categorías:

1) los que se transponen directamente como ADN y

2) los que se transponen a través de un intermediario de ARN, transcripto a partir de los elementos móviles por acción de una ARN polimerasa y que luego se vuelve a convertir en ADN doble hebra por acción de una transcriptasa reversa.

Los elementos móviles que se transponen a nuevos sitios en el genoma a través de un intermediario ARN se denominan retrotransposones por que su movimiento es análogo al proceso infeccioso de los retrovirus (Figura 2). De hecho, los retrovirus pueden considerarse retrotransposones cuyos genes evolucionaron y lograron codificar cubiertas virales, lo que permitió transponerse entre las células.

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Figura 2: Clasificación de elementos móviles en dos clases principales. (a) Los transposones de ADN eucariota (naranja) se mueven a través de un intermediario de ADN, el cual es escindido del sitio donante. (b) Los retrotransposones (verde) se transcriben primero a una molécula de ARN, que luego es transcripta de manera inversa a ADN doble hebra





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Se han observado estrechas relaciones entre la expresión de elementos transponibles o Transposones con procesos cancerosos, en numerosas ocasiones. En un carcinoma humano de mama ligado a una reorganización específica de un locus c-myc y a la amplificación de otro alelo c-myc, se ha identificado la inserción de un elemento dentro del segundo intrón del locus reorganizado. Esta reorganización, así como la inserción, están presentes solamente en el tejido de mama malignizado y no en el tejido de la mama no malignizada de la misma paciente.

Se ha observado también que la expresión de los Transposones está favorecida en células tumorales, tanto de origen germinal como epitelial. Se ha descrito una expresión generalizada de Transposones en tumores de células germinales de testículo humano, observándose también su expresión en las células metastatizadas. Estudios epidemiológicos muestran que al menos el 10% de los cánceres de células germinales de testículo expresan Transposones. Asimismo, este elemento se expresa en un 5% de células de tumor ovárico y en un 30% de tumores extragonadales. Por ello se postula, que la inserción de los elementos móviles origina mutaciones que pueden jugar un papel importante en la etiología de algunas neoplasias. Además, existen claras evidencias de que la expresión de estos elementos puede contribuir al origen y progresión de algunos cánceres humanos de mama.


Una clase particular de elementos transponibles son las secuencias ALU constituyen aproximadamente el 13% del total del ADN. Se denominan así por que la mayoría de ellas contienen un sitio de reconocimiento para la enzima de restricción Alu1. Los elementos Alu están diseminados en todo el genoma humano en sitios donde su inserción no altera la expresión génica. Existen patologías asociadas a inserciones Alu, por ejemplo la neurofibromatosis tipo 1 que es el más común de los síndromes neurocutáneos. Es un trastorno genético del sistema nervioso que provoca el crecimiento de tumores no cancerígenos a lo largo de los nervios debido a un gen anormal del cromosoma 17. En el gen de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), una secuencia Alu se inserta en el intrón 5. Esto evita un splicing (corte y empalme por maduración del ARNm) apropiado por lo que el exón 6 queda fuera del mRNA maduro, originando un cambio en la pauta de lectura y un codón stop prematuro. Otro ejemplo es la hipercolesterolemia familiar; esta enfermedad se caracteriza por la elevación del colesterol plasmático transportado por LDL, principal proteína de transporte de colesterol en el plasma. La enfermedad se debe a mutaciones en el gen estructural del cromosoma 19 que codifica para el receptor de LDL (proteína de superficie celular que enlaza LDL y la transporta al interior de la célula). Una de las posibles causas de la enfermedad está relacionada con los elementos Alu, en este caso el receptor llegaría a la superficie celular pero no podría enlazarse a la LDL; una recombinación incorrecta debida al alineamiento desigual y recombinación entre secuencias Alu repetidas causa una deleción en la parte del gen que codifica para el dominio del enlace de LDL. La recombinación homóloga entre secuencias repetitivas Alu está descrita como causa de la deleción.







(2) Variabilidad del Genoma: Polimorfismos.


Si bien el genoma es esencialmente igual en todos los individuos de una misma especie, existen variaciones, a las que llamamos polimorfismos, que nos hacen geneticamente únicos.

Podemos definir a los polimorfismos como cambios en la secuencia del ADN que ocurre con una frecuencia relativamente elevada, en general en más del 1% de la población. Existen distintos tipos de polimorfismos, y si bien originan una variabilidad genética normal, algunos de ellos pueden afectar la estructura o expresión de una proteína, y por ende, tener una consecuencia biológica. Es allí donde radica la importancia médica del estudio y comprensión de los polimorfismos genéticos.


Existen distintos tipos de Polimorfismo:


-Polimorfismo de secuencia. En este polimorfismo la variabilidad esta dada por diferencias en la secuencia de nucleótidos en la cadena de ADN. El grupo de genes mas polimórficos en el humano es Complejo Mayor de Histocompatibilidad, MHC, que codifican para glicoproteínas de superficie llamadas Antígenos Leucocitarios Humanos o HLA (por su siglas en ingles, Human Leucocytes Antigen) (figura 3). Existen múltiples variables alélicas para cada gen HLA y la frecuencia de dichas variables, como la de todos los polimorfismos, depende de la población y del origen étnico de la misma. Algunas de estas variables están relacionadas a la susceptibilidad a padecer ciertas enfermedades, la mayoría de ellas relacionadas con deficiencias en el sistema inmune; lo que permite determinar un factor o Riesgo Relativo (RR) para desarrollar una enfermedad respecto a un determinado alelo HLA, en aquellas personas que porta un determinado alelo. Existen mas de 500 enfermedades asociadas a los HLA. (Tabla 2).


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Tabla 2- Enfermedades asociadas a los polimorfismo HLA y su riesgo relativo.






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Figura 3- Moléculas del complejo Mayor de Histocompatibilidad.


-Polimorfismos de Longitud. Pertenecen al ADN repetitivo y también son llamados Repeticiones en Tandem de Número Variables o VNTR (por sus siglas en inglés, Variable Number of Tandem Repeat). A lo largo del genoma existen secuencias de nucleótidos que se repiten n número de veces. Este número de repeticiones puede variar de un individuo a otro (y de un alelo a otro, en el mismo individuo) (figura 4) y es allí donde radica el polimorfismo. Como ya vimos, estas regiones del genoma se las llama satélites y de acuerdo al tamaño de las unidades de repetición se los clasifica en minisatélites, con unidades de repetición de cientos de bases, y en microsatélites o STR (por sus siglas en inglés, Short Tandem Repeat) con unidades de repetición de unas 2 a 7 bases.


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Figura 4- Polimorfismo de longitud. Para una misma región del genoma, los individuos pueden presentar distinto número de repeticiones de un fragmento de ADN determinado






-Polimorfismo de un único nucleótido. Llamados SNPs (por sus siglas en inglés, Single Nucleotide Polimorphism), son cambios de una única base. Es la variable mas frecuente a lo largo del genoma, encontrándose uno cada 500 o mil pares de bases.



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Figura 5- Polimorfismo de nucleótido único o SNPs, son producto del cambio de una sola base



También existen otros tipos de variaciones a lo largo del genoma, como inserciones, deleciones, transposiciones, que detallaremos oportunamente.


Los polimorfismos son muy comunes y origina una variabilidad genética normal en la población, logrando que cada individuo sea único genéticamente (con excepción de los gemelos homocigóticos), pues en el genoma existen mas de 10 millones de sitios polimórficos.

La gran mayoría de estos polimorfismos son sin consecuencias para la salud, pero una de esas variantes puede afectar la función de una proteína, y por la tanto generar consecuencias biológicas de importancia médica.


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(2)ADN Mitocondrial


Además del genoma nuclear del que venimos hablando, las mitocondrias poseen su propio genoma, llamado ADN mitocondrial, el cual esta compuesto por 16.569 pares de bases, que conforman 37 genes involucrados principalmente en la cadena respiratoria y no contiene regiones no codificantes. Es de herencia materna y altamente sensible al daño oxidativo. Dado que hay entre 10 y 100 mitocondrias por célula y cada mitocondria posee de 10 a 100 copias de genoma mitocondrial, se pueden hallar hasta 100 mil copias por célula, lo cual da lugar a un fenómeno conocido como heteroplasmia, que es la coexistencia , debido a mutaciones , de dos o mas poblaciones de ADN mitocondrial en una misma célula.










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Figura 6- Esquema del ADN mitocondrial.


El ADN mitocondrial es responsable de un amplio espectro de enfermedades degenerativas en el SNC y en otros órganos, como el corazón, el hígado, el riñón y el sistema endocrino.

Un ejemplo de ello es el gen COX II, codifica para la proteína citocromo oxidasa C, que es un componente fundamental de la cadena respiratoria. La mutación de este gen en la posición 7587 cambia una T por una C y es la causante de muchas patologías. Las pruebas genéticas pueden calcular el porcentaje de genoma mitocondrial mutado y determinar el grado de severidad de la enfermedad y su herencia.


(3)Bases Genéticas de las Enfermedades


El estudio de la genética de las enfermedades permite dilucidar los mecanismos moleculares que subyacen a la misma, identificar los genes responsables y en base a ellos, se puede trabajar en el desarrollo de nuevas terapias, enfocadas en nuevos blancos moleculares.


Todas las enfermedades, resultan a la vez de factores genéticos y de influencias ambientales, aunque sus contribuciones respectivas sean variables, dependiendo de la enfermedad. Por ejemplo la fibrosis quística, producto de una mutación en el gen que codifica para el canal de cloro, es una enfermedad con alta penetrancia genética, mientras que otras patologías, como el cáncer de pulmón, están más determinadas por factores ambientales. De tal manera, el patrimonio genético de un individuo puede aumentar o disminuir el riesgo de responder a factores contribuyentes adicionales, desarrollando la enfermedad.

La presencia de variantes de genes de vulnerabilidad (predisposición genética) no es suficiente, en algunas patologías, para ocasionar la enfermedad, pero va a influenciar sobre la probabilidad de que ocurra en caso de condiciones ambientales desfavorables.

La presencia simultáneas de varios factores genéticos y ambientales, cada uno con una influencia, contribuyen de manera sinérgica a la manifestación y el progreso de la enfermedad.

Otros ejemplos:

- La enfermedad de Huntington (HD) es un desorden genético del sistema nervioso central de alta penetrancia, con síntomas que aparecen generalmente en adultos dentro de la tercer y cuarta década de vida. Dentro de una misma familia de afectados, los síntomas de la enfermedad varían en cuanto a su índice de progresión y a la edad de inicio.El gen responsable de HD, IT 15, ubicado en el cromosoma 4, se hereda en forma autosómica dominante. Está constituido por repeticiones (STR) trinucleotídica de ACG. El que una persona desarrolle o no la enfermedad estará determinado por el número de repeticiones de ACG que tenga el gen IT15. Esta secuencia se puede duplicar hasta 26 veces en la población general. Los individuos con HD poseen de 40 a 100 repeticiones de ACG. No se conoce hasta el momento como esta secuencia repetida causa la enfermedad, pero su diagnóstico genético es relativamente sencillo, y realiza por detección directa del gen.

-Las enfermedades neoplásicas que afectan a los seres humanos es producto de la “falla” en ciertos genes, la más frecuente es la producida por una deleción de un gen supresor de tumores. Sin embargo, existen principalmente 3 grupos de genes involucrados en el desarrollo tumor:

- Los oncogenes: son genes que estimulan el crecimiento y diferenciación celular, generando tumores, cuando su expresión no esta debidamente controlada.

- Los anti-oncogenes o genes supresores de tumores, que bloquean la acción de los oncogenes, por lo tanto, una mutación, deleción o in activación de los anti-oncogenes conlleva a un desarrollo neoplásico.

- Genes Reparadores de ADN: son genes que controlan y reparan los errores en la cadena de ADN. La inactivacion de dichos genes puede generar fallas en otros genes, dando origen a enfermedades neoplásicas.


(4) Importancia de la genética de las enfermedades


El descubrimiento de los genes candidatos terapéuticos se basa sobre una comprensión exhaustiva de la biología de la enfermedad respaldada por la genética humana. Al principio se asocia a la enfermedad a una variable de la función biológica. Se usa la genética para identificar las proteínas específicas implicadas en la función biológica enferma. Estas proteínas específicas son entonces validadas para un desarrollo clínico, relacionando genéticamente su participación en una vía molecular específica de la enfermedad. Finalmente, las proteínas se pueden usar como objetivos para el desarrollo de un tratamiento o directamente como terapia para modular o restaurar la función fisiológica normal.

Estrategia de estudio.Para determinar la genética de una enfermedad, una de las estrategias que se utiliza en la actualidad esla que se conoce con el nombre “Estudio de asociación del genoma completo” o GWAS (por su siglas en ingles, Genome Wide Association Study), en el cual se compara la secuencia de dos poblaciones de individuos: los individuos enfermos (casos) y los individuos sanos (controles), para localizar las regiones genómicas con diferentes secuencias entre ambas poblaciones. Esto permite la identificación, en esas regiones, de los genes o polimorfismos asociados a la causa de la enfermedad y no a los síntomas. La genética de la enfermedad permite una mejor comprensión de los mecanismos moleculares y la subclasificación de una enfermedad en términos de severidad y de progresión para descubrir terapias innovadoras: biológicas (proteínas secretadas) y objetivos terapéuticos sobre los cuales la función se puede modular usando pequeños compuestos químicos.



Bibliografía



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14 MAVI SA FABRICACIÓN Y MONTAJE DE ESTRUCTURAS METÁLICAS
17 DE MARZO DE 2015 EJERCICIOS DE PROGRAMACIÓN ESTRUCTURADA
2 ESTRUCTURA DE LA ASOCIACIÓN AL SER UNA ASOCIACIÓN


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